Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: a report from the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic
Boikos SA, et al. JAMA Oncol. 2016; 2: 922-928
九州大学病院　病理診断科　山元英崇

背景・目的

小児GISTの85％、ならびに成人GISTの10～15％は、KITやPDGFRAに遺伝子変異を持たない野生型GISTである。野生型GISTと傍神経節腫を合併するCarney-Stratakis症候群では、コハク酸脱水素酵素（SDH）遺伝子の生殖細胞系列変異を認めるが¹⁾、近年の研究では、野生型GISTの一部においても、SDHA、SDHB、SDHCおよびSDHD変異が見られることが明らかにされている^2,3)。一方、野生型GISTは、非家族性腫瘍であるCarney triad（GIST＋傍神経節腫＋肺軟骨腫）の一部として発生することもあるが、Carney triadでは、SDHの生殖細胞系列変異は認められない⁴⁾。
本研究では、米国国立衛生研究所（NIH）の開設する野生型GISTクリニックに登録された野生型GIST患者を対象に腫瘍の分子遺伝学的分類を行い、その臨床的特徴について検討した。

方法

NIHの小児および野生型GISTクリニックに登録された小児および成人の野生型GIST患者116例のうち、十分な腫瘍標本を有する95例を対象とし、SDHBの免疫染色、SDH遺伝子変異解析、SDHCのプロモーター領域のメチル化解析などを行った。家族の同意が得られた患者については、SDHの生殖細胞系列変異解析も実施した。SDH遺伝子異常のサブタイプ別に患者背景や腫瘍の特徴を比較した。

結果

野生型GISTの分子遺伝学的分類

対象95例中84例（88％）は、SDH欠失型GISTであり、SDHB染色陰性（77例）、SDH変異（63例）、SDHC遺伝子プロモーター領域のメチル化（25例）が認められた。
SDH変異例63例（66％）の内訳は、SDHA変異34例、SDHB変異16例、SDHC変異12例、SDHD変異1例であり、その他の遺伝子異常として、KIT、TP53およびKRASの体細胞変異が各1例に検出された。腫瘍DNAが入手できなかった9例でSDHの生殖細胞系列変異が認められた（SDHA 3例、SDHB 2例、SDHC 4例）（監修者注：Supplementary Tableのデータでは同変異はSDH13例 ［SDHA7例、SDHB2例、SDHC4例］と読み取れる）。また、腫瘍DNAと生殖細胞系列DNAともに解析可能であった38例のうち、31例（82％）において、生殖細胞と腫瘍に同一のSDH変異が検出された。SDHの生殖細胞系列変異を有する患者では、一度近親者にも同じ変異が認められた。
残る21例（22％）のSDH欠失型GISTは、SDHC遺伝子プロモーター領域のメチル化を認めるが、構造的変異は認めないSDH-epimutant GISTであった。これらの腫瘍は、いずれもSDHC RNAを発現していなかった。
11例の腫瘍は、SDHB染色陽性で、SDH変異を認めないSDH-competent GISTであった。これらの腫瘍では、BRAF p.V600E変異とNF1変異が各3例に認められ、NF1変異を有する1例は神経線維腫症I型（NF1）を発症していた。また、E3ユビキチンリガーゼをコードするCBLの遺伝子変異、KITのN末端領域とPDGFRAのC末端領域の融合、ARID1A変異が各1例に検出された。残る2例については、明確な病原性変異を同定できなかった。
SDH変異GIST 48例、およびSDH-epimutant GIST 20例について、腫瘍DNAのメチル化解析を行った結果、ゲノム全体の過剰メチル化が認められた。一方、SDH-competent GIST 11例は、いずれも正常組織に近いメチル化パターンを呈していた。

分子遺伝学的分類別の患者背景および臨床的特徴

対象95例をSDH変異GIST（63例）、SDH-epimutant GIST（21例）、SDH-competent GIST（11例）の3群に分けて、患者背景や臨床的特徴を検討した。
SDH変異GISTは、女性が62％（39/63例）を占め、年齢中央値は23歳であった。原発部位はいずれも胃で、組織型は59例中50例が類上皮細胞型または混合型であった。転移は約30％の患者に認められた（肝12/58例、腹膜6/58例、リンパ節15/23例）。
SDH-epimutant GISTは、女性が95％（20/21例）を占め、年齢中央値は15歳であった。原発部位はいずれも胃で、組織型は20例中18例が類上皮細胞型または混合型であった。転移は約40％に認められた（肝7/19例、腹膜1/19例、リンパ節3/8例）。7例は傍神経節腫や肺軟骨腫を併発していた。
SDH-competent GISTの11例はいずれも成人であり、64％（7例）が女性であった。11例中9例は小腸GISTであり、組織型は2例を除いて紡錘形細胞型であった。転移は1例のみに認められた。
死亡例は、SDH変異GIST 3例（追跡期間中央値6年）、SDH-epimutant GIST 1例（追跡期間中央値7年）、SDH-competent GIST 3例（追跡期間中央値8年）であった。
SDH欠失型GISTにおけるチロシンキナーゼ阻害薬の奏効率は低く、イマチニブ奏効例は49例中1例、スニチニブ奏効例は38例中7例であった。

症候性GIST

95例中18例は、傍神経節腫や軟骨腫を合併するCarney triad やCarney-Stratakis症候群であった。このうちCarney triadの3腫瘍を全て発症していたのは2例のみであった。Carney triad またはCarney-Stratakis症候群の18例には、いずれもSDH異常が認められた。Carney triadでは、11例中5例がSDH変異GIST、6例がSDH-epimutant GISTであった。また、Carney-Stratakis症候群では、7例中6例がSDH変異GIST、1例がSDH-epimutant GISTであった。

結論

野生型GIST患者95例のうち、84例（88％）はSDH欠失型GISTであり、75％でSDH変異、25％でSDHC遺伝子プロモーター領域の高メチル化が認められた。また、18例は、傍神経節腫や軟骨腫を併発するCarney triad やCarney-Stratakis症候群の患者であった。SDH変異は生殖細胞レベルで認められることが多かった。野生型GISTに対する広範な遺伝子解析は、生殖細胞系列変異の検出やGIST以外の腫瘍の発見、そして適切な患者管理のために有用であると考えられる。

引用文献

• 1)Pasini B, et al. Eur J Hum Genet. 2008 ;16: 79-88
• 2)Belinsky MG, et al. Front Oncol. 2013; 3: 117
• 3)Janeway KA, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 314-318
• 4)Matyakhina L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2938-2943

コメント

KIT/PDGFRA変異を持たない、いわゆる野生型GISTの中には、SDH欠失型やNF1変異型、BRAF変異型などが存在することが報告されてきたが、NIHに集積された95例の野生型GISTを解析した本研究でもそのことが改めて示されている。SDH変異またはSDHCメチル化（SDH-epimutant）を有するSDH欠失GISTは女性の胃に好発し、類上皮細胞形態を示し、高頻度に肝臓やリンパ節に転移するという共通した特徴がある。また、一般的なリスク分類では転移や予後の予測が難しく、イマチニブの効果が低いが、経過は緩慢なことが多いという逆説的な特徴も併せ持ち、どのように患者をマネージメントしていくか悩ましい腫瘍であるといえよう。一般的なGISTはリンパ節転移率が極めて低く、リンパ節郭清は行われないことがほとんどだが、もし生検の段階でSDH欠失（免疫染色によるSDHB陰性）が判明すれば手術時にリンパ節郭清を追加すべきか否か、外科手術の戦略への影響も予想されるため、今後の議論が必要であろう。病理学的な観点から注目すべき点は、これまでSDH欠失型GISTのほとんどは類上皮細胞型（ときに混合型）とされてきたが、本研究によると、10～15%程度は紡錘形細胞型であるという。したがって、KIT/PDGFRA野生型の場合、細胞形態にかかわらずSDH欠失GISTの可能性を考慮することが重要であろう。