Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg
John R. Zalcberg et al. Eur J Cancer. 2005; 41: 1751-1757.
国立がん研究センター中央病院　西田俊朗

背景

EORTC-ISG-AGITGは、進行消化管間質腫瘍（GIST）の患者さんを対象にイマチニブ400mg／日と800mg／日の有効性を比較する無作為化第III相試験を行い、両群の病勢コントロール率は同等であるが、無進行生存期間は800mg／日群の方が良いことを報告した^1）。同試験では、400mg／日で進行を来たした症例に対して800mg／日へのクロスオーバーを認めている。本研究では、これらのクロスオーバー症例について安全性と有効性を評価し、イマチニブ400mg／日投与で進行を認めたGISTの患者さんに対して800mg／日への増量が有用であるか検証した。

対象と方法

KIT陽性の進行性／転移性GISTの患者さん946例をイマチニブ400 mg１日１回投与（400mg／日群）または400mg１日２回投与（800mg／日群）に無作為割付し、進行するまで、または認容できない副作用が発現するまで治療を継続した。400mg／日群で進行をきたした症例に対しては800mg／日への移行を認めた。
本研究の主な評価項目は、400mg／日群における進行後のクロスオーバー率、クロスオーバー後の減量や投薬中止の累積率、副作用、治療効果であった。

結果

（1） クロスオーバー症例の特徴

400mg／日群に割り付けられた473例のうち進行を来たした追跡可能例は241例であり（追跡期間中央値：25ヵ月）、このうち55％（133例）が800mg／日へ移行した。クロスオーバー症例の92％以上は進行前（400mg／日投与時）におけるイマチニブの減量経験がなかった。クロスオーバー後の治療継続期間は112日（中央値）であり、1年後の治療継続率は23％であった。治療中止の主な理由は進行であった。半年以内に減量を要した患者さんの割合は、試験開始時から800mg／日群に割り付けられた症例（49％）に比べて、クロスオーバー症例（17％）において低かった（図1）。

クロスオーバー後

治療開始時からの800mg／日群

グラフ内 破線より上側→減量なしに治療を中止
破線と実線の間→減量なしに治療を継続
実線の下側→減量

（2） 安全性

クロスオーバー後、貧血や疲労感の増悪が認められたが、好中球減少に関しては、むしろ増量後に軽減する傾向が認められた。その他の副作用の重篤度はクロスオーバー前後において同等であった。

（3） 有効性

クロスオーバー後の病勢コントロール率は29.4％（PR 2.3％＋SD 27.1％）であり、無進行生存期間中央値は81日、1年後の無進行生存率は18.1％であった（図2）。Mickらの提唱に従い、growth
modulation index（クロスオーバー後の無進行期間／クロスオーバー前の無進行期間）が1.33以上の場合にクロスオーバー療法が有意義であると判断すると^2）、クロスオーバー症例の24.5％（27／110例）がこの基準を満たし、4例中1例にクロスオーバーの意義があると考えられた。

クロスオーバー後の無進行生存期間（中央値）＝81日

考察

イマチニブ400mg／日投与で進行を認めた症例に対し、新規薬剤を考慮する前に800mg／日への増量を行うことは有意義であることが示唆された。

［引用文献］

• 1） Verweij J et al. Lancet 2004; 364: 1127-1134
• 2） Mick R et al. Control Clin Trials 2000; 21: 343-359